TUR_BLUE
The impact of PDD during TURB for NMIBC: a prospective randomized controlled trial (TUR_BLUE)
Tipologia di studio
Sperimentazione clinica con farmaco
Fase dello studio
Fase 4
Razionale dello studio
La cistoscopia con PDD in luce blu è ad oggi raccomandata per la diagnosi del carcinoma in situ e ha dimostrato una maggiore sensibilità rispetto alla luce bianca nella diagnosi del tumore vescicale. Ad oggi, il suo impiego nella TURB del tumore di vescica di prima diagnosi con l'obiettivo di aumentare la qualità della resezione e, dunque, di diminuire il tasso di malattia residua, rimane inesplorato.
La resezione verrà eseguita rispettando le indicazioni delle linee guida internazionali e non differirà fra i due bracci di randomizzazione. L'unica differenza risiede nella tecnica di imaging utilizzata (PDD o metodica tradizionale in luce bianca).
La resezione verrà eseguita rispettando le indicazioni delle linee guida internazionali e non differirà fra i due bracci di randomizzazione. L'unica differenza risiede nella tecnica di imaging utilizzata (PDD o metodica tradizionale in luce bianca).
Obiettivi dello studio
L'obiettivo primario è di valutare la superiorità oncologica della resezione in luce blu (PDD) rispetto allo standard of care (resezione in luce bianca) nel tumore di vescica di prima diagnosi.
Obiettivi secondari sono:
Obiettivi secondari sono:
- Valutare la superiorità oncologica della resezione a luce blu in termini di upstaging della malattia muscolo-invasiva al momento della reTUR e in termini di 3m recurrence-free survival per i pazienti che non vanno incontro a reTUR.
- Valutare il maggior potere diagnostico della luce blu
- Valutare la qualità di vita nei due bracci di trattamento
Endpoint dello studio
Endpoint primario:
- La proporzione di pazienti con tumore residuo e/o nuova diagnosi di CIS al momento della reTUR.
- Proporzione di CIS e avanzamento di stadio secondo la definizione di Lamm et al. alla re-TUR
- Tasso di recidiva comparativa a 3 mesi per i pazienti che non si sottopongono a reTUR.
- Proporzione di lesioni maligne alla TURB primaria e re-TURB tra PDD e WLC utilizzando apparecchiature ad alta definizione.
- Proporzione di pazienti con cambio di trattamento a seguito di ulteriori riscontri tumorali alla re-TUR.
- Qualità della vita stimata con i questionari EQ5DL e QLQ-NMIBC24 eseguiti nei seguenti momenti: dopo la randomizzazione, 1 mese dopo la 1ª TURB, 3 mesi dopo la re-TURBT per tutti i gruppi.
- Eventi avversi
Disegno dello studio
Trial randomizzato controllato a due bracci
Procedure dello studio
Cistoscopia con PDD: Per l'esecuzione della cistoscopia PDD in luce blu è necessario utilizzare il farmaco in studio (Hexvix) che, dopo l'instillazione intravescicale, causa un accumulo di porfirine nelle lesioni della parete vescicale, a livello intracellulare. Le porfirine intracellulari sono composti fluorescenti fotoattivi che emettono luce rossa se eccitati con luce blu. Di conseguenza, le lesioni preneoplastiche e neoplastiche emetteranno una luminescenza rossa su uno sfondo blu che permette una migliore visualizzazione e successiva resezione.
Numero dei soggetti in studio
300 pazienti
Criteri di inclusione
- Consenso informato firmato volontariamente secondo le Good Clinical Practice e le normative nazionali (Appendice B).
- Paziente di età ≥ 18 anni.
- Paziente sottoposto a TURB per sospetto tumore primario della vescica >1,5 cm (da ecografia addominale o cistoscopia flessibile). Il cut-off di 1,5 cm è stato scelto per massimizzare la probabilità di arruolare pazienti ad alto rischio e, di conseguenza, per massimizzare la probabilità di eseguire la re-TURB.
Criteri di esclusione
- Pazienti con storia di NMIBC ricorrente.
- Pazienti con resezione visibilmente incompleta durante la prima TURB.
- Pazienti con malattia metastatica o con una TC preoperatoria fortemente sospetta per MIBC (tumore vescicale muscolo invasivo).
- Allergia all'esaminolevulinato dicloridrato o a uno qualsiasi degli ingredienti elencati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
- Precedente diagnosi di porfiria.
- Diagnosi di ematuria macroscopica o sangue nelle urine.
- Diagnosi di infiammazione della vescica, recente infezione delle vie urinarie.
- Gravidanza e allattamento.
Durata dello studio
36 mesi
Calendario delle visite e valutazioni da effettuare
Le visite successive alla procedura di studio verranno effettuate come da pratica clinica (1 mese e 3 mesi dopo la resezione oppure 1 mese e 4.5 mesi dopo la resezione in caso di reTURB). Non sono previste visite aggiuntive per i pazienti partecipanti allo studio.
Farmaci in studio; dose, modalità e durata delle somministrazioni
Hexvix 85mg/50ml in singola somministrazione come instillazione intravescicale preoperatoria. 50 mL di soluzione ricostituita contenente 8 mmol/L vengono instillati in vescica attraverso un catetere. Il paziente deve trattenere il liquido per 60 minuti circa prima dell'esecuzione della cistoscopia.
Modalità di conservazione del farmaco in studio
Il farmaco è conservato come da indicazioni del produttore presso il centro sperimentale.
Calcolo della dimensione del campione
Abbiamo ipotizzato che i pazienti sottoposti a TURB con luce bianca e successiva re-TURB mostreranno un tasso di malattia residua di circa il 37%. Per dimostrare la superiorità della TURB con PDD, il tasso di malattia residua alla reTUR in questo gruppo di pazienti (escludendo CIS precedentemente diagnosticati) non dovrebbe superare il 15%. Sulla base di questi dati, una dimensione del campione di 120 pazienti sottoposti a reTUR (60 per gruppo di trattamento) consentirebbe di raggiungere l'80% di potenza per rilevare la superiorità con un α unilaterale di 0,05.
Considerando che, nel periodo 2019-2021, circa il 40% dei pazienti sottoposti a TURB nel nostro centro presentava una malattia T1HG e il 5% TaHG senza muscolo detrusore nel campione patologico (richiedendo quindi una reTUR), e che sono state eseguite circa 350-400 TURB all'anno, il numero totale di pazienti da arruolare è di circa 250-300.
Considerando che, nel periodo 2019-2021, circa il 40% dei pazienti sottoposti a TURB nel nostro centro presentava una malattia T1HG e il 5% TaHG senza muscolo detrusore nel campione patologico (richiedendo quindi una reTUR), e che sono state eseguite circa 350-400 TURB all'anno, il numero totale di pazienti da arruolare è di circa 250-300.
Metodi statistici
L'analisi principale sarà eseguita sulla popolazione randomizzata con malattia T1HG o TaHG senza muscolo detrusore nel campione istologico. L'endpoint primario dello studio, consistente nella proporzione di pazienti con tumore residuo e/o nuova diagnosi di CIS al momento della reTUR, sarà confrontato tra i bracci utilizzando il test chi-quadrato di Mantel-Haenszel stratificato per le variabili di stratificazione definite per la randomizzazione.
Per controllare l'effetto di potenziali fattori confondenti, la proporzione di pazienti con tumore residuo e/o nuova diagnosi di CIS sarà confrontata utilizzando modelli di regressione log-binomiali che includano, oltre alle variabili di stratificazione, altre variabili prognostiche (es. età, dimensione del tumore, focalità del tumore) o con distribuzione sbilanciata tra i due gruppi.
Per controllare l'effetto di potenziali fattori confondenti, la proporzione di pazienti con tumore residuo e/o nuova diagnosi di CIS sarà confrontata utilizzando modelli di regressione log-binomiali che includano, oltre alle variabili di stratificazione, altre variabili prognostiche (es. età, dimensione del tumore, focalità del tumore) o con distribuzione sbilanciata tra i due gruppi.